A região da Ribeira do Seridó era habitada pelos índios cariris e tarairiús, divididos em cinco grandes grupos: canindés, cariris, jenipapos, sucurus e pegas. O primeiro contato e tentativa de colonização se deu pelos flamengos, no entanto, não obteve sucesso devido à Guerra dos Bárbaros ou Confederação Cariri.

Em 1687, chega às terras o coronel Antônio de Albuquerque da Câmara, para combater os gentios, usando a Casa Forte do Cuó como base militar. No entanto o ambiente continuava tenso, a ponto do então governador-geral do Brasil, Matias da Cunha em 1688, convocar os serviços do bandeirante Domingos Jorge Velho, que combateu vindo a prender o cacique Canindé, que em 1692 firmou um acordo de paz com os portugueses.

O povoamento se deu inicialmente por paraibanos e pernambucanos à procura de terras para criação de gado, uma vez que a Carta Régia de 1701proibia o criatório de gado a menos de 10 léguas do litoral para não interferir na produção de cana-de-açúcar. Foram concedidas sesmarias como recompensa por feitios militares, como a expulsão dos holandeses e para padres, com a construção da capela em honra a Sant’Ana em 1695. Já em 1700 se deu a fundação do Arraial de Queiquó, por Manuel de Souza Forte. No entanto as primeiras famílias a se instalarem plenamente se deu a partir de 1720, por portugueses vindos principalmente do norte de Portugal e Açores.

Em 7 de julho de 1735, o arraial foi elevado a condição de “Povoado de Caicó”. No intuito de interiorizar o povoamento do nordeste, o Marquês de Pombal elevou à condição de Vila, batizando-a de Vila Nova do Príncipe, em homenagem ao então príncipe e futuro rei Dom João VI. Tornando-se assim sede da Freguesia da Gloriosa Senhora Sant’Ana do Seridó, desmembrada em 1748 da Freguesia de Nossa Senhora do Bom Sucesso de Piancó, atual cidade de Pombal, no estado da Paraíba. E aos 15 de dezembro de 1868 o governador da Província, Manuel José Marinho, assinou a Lei Provincial n.o 612, elevando a mesma à categoria de cidade com o nome de “Cidade do Príncipe”. Até que, em 1890, o Governo Provisório alterou o nome para “Cidade do Seridó”. Tal decreto revogado em 7 de julho do mesmo ano, alteraria o nome da cidade para Caicó, nome indígena pelo qual era conhecida desde a fundação. A adoção do nome Caicó se deu com objetivo de expurgar as marcas do Império presentes na terminologia “Cidade do Príncipe”, estando inserida no contexto da nova política nacional republicana